Hjernen husker ved at ødelægge DNA - og reparere det igen

Forskere fra Aarhus Universitet har nu fundet et overraskende svar på spørgsmålet om, hvordan vores langtidshukommelse virker. De har vist, at en kombination af DNA-skader og DNA-reparation sker i samlinger af nerveceller, der repræsenterer langtidshukommelsen.

"Resultaterne tyder på, at inflammation i visse neuroner i hjernens hippocampus er afgørende, når vi skal etablere langtidshukommelse," siger professor Jelena Radulovic.

Forskellige typer af nerveceller i hjernen spiller forskellige roller, når hjernen arkiverer oplevelser. Nogle nerveceller hjælper med hukommelsens stabilitet - andre hjælper med specificiteten.

"Inflammation i hjernens neuroner anses normalt for at være problematisk, da det kan føre til neurologiske problemer som Alzheimers og Parkinsons sygdomme," siger professor Jelena Radulovic fra Institut for Biomedicin, som står bag undersøgelsen.

"Men vores resultater tyder på, at inflammation i visse neuroner i hjernens hippocampus er forbundet med at der etableres langtidshukommelse."

Hippocampus har længe været kendt som hjernens hukommelsescenter. Professor Radulovic og hendes kolleger har opdaget, at ydre stimuli kan medføre DNA-skader og DNA-reparation i visse hippocampus-neuroner, som fører til klynger af hjerneceller, som repræsenterer langtidshukommelse.

"Nerveceller, der har været påvirket på særlige måder, ser ud til at kunne danne disse klynger lettere end andre. De påvirkninger kan være en aktivitetshistorik, fødselsdato, eller om der har været et særligt DNA-respons tidligere. Tidligere DNA-skader og DNA-reparation spiller en særlig vigtig rolle," forklarer Jelena Radulovic.

Fra chok til stabile minder

Forskerne opdagede mekanismen bag langtidshukommelse, da de gav mus kortvarige milde stød, som lige akkurat var tilstrækkelige til, at musene dannede et minde om chokhændelsen (episodisk hukommelse). Derefter analyserede de neuroner i hippocampus og fandt ud af, at gener, som indgår i en specifik inflammatorisk signaleringsvej, var blevet aktiveret.

"Vi observerede kraftig aktivering af gener, der er involveret i Toll-lignende receptorer TLR9's signaleringsvej," siger Jelena Radulovic. TLR9-vejen er en gruppe af molekyler, der understøtter korrekt aktivering af TLR9-proteinerne og efterfølgende signalering.

"Denne inflammatoriske signaleringsvej er bedst kendt for at medføre et immunrespons udløst af små stykker patogent DNA. Så i første omgang antog vi, at TLR9-vejen var aktiveret, fordi musene havde en infektion. Men da vi kiggede nærmere efter, opdagede vi meget overraskende, at TLR9 kun var aktiveret i klynger af hippocampus-celler, der viste tegn på DNA-skader," forklarer forskeren.

Hjerneaktivitet fremkalder rutinemæssigt små brud i DNA, som repareres inden for få minutter. Men i denne population af hippocampus-neuroner, så DNA-skaderne ud til at være mere omfattende og vedvarende.

Forårsager inflammation for at huske

Yderligere analyser viste, at DNA-fragmenter, sammen med andre molekyler fra DNA-skaderne, blev frigivet fra kernen. Dette aktiverede neuronernes TLR9-signaleringsvej, som igen etablerede DNA-reparationskomplekser på et usædvanligt sted: I centrosomerne. Disse organeller findes i de fleste dyreceller og er afgørende for koordineringen af celledeling. Men i neuroner - som ikke deler sig - deltog de stimulerede centrosomer i DNA-reparation, som så ud til at organisere individuelle neuroner i særlige klynger.

"Celledeling og immunrespons er evolutionært stærkt konserveret over millioner af år, og har muliggjort dyrearternes fortsatte eksistens og involveret i beskyttelse mod fremmede patogener," siger Jelena Radulovic.

"Det virker sandsynligt, at hippocampus-neuroner i løbet af evolutionen har benyttet sig af denne immunbaserede hukommelsesmekanisme ved at kombinere immunforsvarets DNA-genkendende TLR9-vej med en DNA-reparerende centrosom-funktion for at danne hukommelse uden at cellerne går i celledeling."

Modstår input af udefrakommende information

I løbet af den uge, det tog at gennemføre den inflammatoriske proces, viste det sig, at musens hukommelseskodende neuroner havde ændret sig på forskellige måder, herunder at de var blevet mere modstandsdygtige over for nye eller lignende stimuli.

"Det er bemærkelsesværdigt," siger Jelena Radulovic.

"For vi oversvømmes konstant af information, og de neuroner, der er involveret i hukommelse, har brug for at bevare den information, de allerede har tilegnet sig, og ikke lade sig 'distrahere' af nye input."

Forskerne fandt ud af, at blokering af TLR9-inflammationsvejen i hippocampus-neuronerne ikke kun forhindrede langtidshukommelse, men det medførte også omfattende genomisk ustabilitet, dvs. høj hyppighed af DNA-skader i neuronerne.

"Genomisk ustabilitet anses for at være et kendetegn ved accelereret aldring samt ved kræftsygdomme og psykiatriske og neurodegenerative lidelser som Alzheimers sygdom," forklarer Jelena Radulovic.

"Lægemidler, der hæmmer TLR9-vejen, er blevet foreslået til behandling af COVID-19-senfølger. Men der skal udvises forsigtighed, fordi en fuldstændig hæmning af TLR9-vejen kan være risikabel."

Bevarer velfungerende neurokognition

Neuronspecifik TlR9-signalering kan måske bruges til at bevare neurokognitiv sundhed.

"Uden TLR9 er der ingen DNA-reparation eller hukommelsesdannelse. Når dysfunktionel TLR9 kan være årsag til visse tilfælde af mangelfuld kognition, så vil en opretholdelse af TLR9-funktionen kunne hjælpe med at bevare sund neurokognition," siger professor Radulovic.

Bag om forskningsresultatet:

• Grundforskningsstudiet er baseret på mus.
• Samarbejdspartnere: University of Göttingen i Tyskland, Feinberg School of Medicine i Chicago, USA, og Albert Einstein College of Medicine i New York, USA.
• Ekstern finansiering: National Institutes of Health og Lundbeckfonden.
• Læs mere i den videnskabelige artikel her: “Formation of memory assemblies through the DNA sensing TLR9 pathway.”

Kontakt

Professor Jelena Radulovic
Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
E-mail: jelena.radulovic@biomed.au.dk